• ANTECEDENTES:

Los científicos del Hospital Universitario y el DKFZ en Heidelberg, Alemania, descubrieron que una proteína de las células inmunes paraliza el suministro de energía en las células tumorales. La Sociedad Alemana de Patología les ha otorgado el Premio Novartis. Los científicos han publicado recientemente sus hallazgos en “Nature Communications”.

  • MECANISMO:

Las células asesinas naturales de las cáncerosas «patrullan» el cuerpo y son un tipo de linfocito citotóxico crítico para el sistema inmune innato. Cuando encuentran células tumorales, siempre que las reconozcan como tales, les inoculan un cóctel de proteínas letales.

Además de otras moléculas líticas secretadas por las células NK, como las granzimas y las perforinas similares a las proteasas, en esta mezcla tóxica, los patólogos han identificado el Cuadro 1 del Grupo de Alta Movilidad (HMGB1)proteína como un agente natural altamente efectivo contra el cáncer.

El HMGB1 paraliza un mecanismo de producción de energía que generalmente usan las células tumorales, pero no las células sanas del cuerpo. Las células tumorales se matan en pocos minutos. HMGB1 también puede matar células cancerosas particularmente agresivas que son resistentes a la radiación y la quimioterapia.

Hasta el momento se desconoce este tipo de «asesinato celular» por parte del sistema inmune. El científico también ha encontrado una manera de producir HMGB1 provocando que las células asesinas de donantes de sangre sanas liberen la proteína. Patentaron esta técnica y planean incorporarla a distintos protocolos de tratamiento para pacientes con cáncer.

Lo bueno de poder producir HMGB1 fuera del cuerpo humano es que no tendríamos que esperar a que el sistema inmunitario reconozca los tumores antes de liberar sus armas como HMGB1, sino que administre HMGB1 de fuentes externas siempre que un paciente lo necesite.

Para encontrar sustancias que puedan actuar de manera similar a HMGB1, primero debemos comprender el mecanismo detrás de HMGB1.Afortunadamente, los científicos también han identificado el mecanismo anticancerígeno relacionado con HMGB1: es decir, HMGB1 inhibe (una parte de) la piruvato quinasa M2 (PKM2).

PKM2 es una enzima clave responsable de canalizar el flujo de glucosa al lactato para la regeneración de energía o se utiliza para la síntesis de bloques de construcción celular.

Es bien sabido que una intervención en los mecanismos de regulación de la expresión, actividad y forma de PKM2 tiene graves consecuencias para el metabolismo, así como la proliferación y la capacidad tumorigénica de las células, lo que hace de esta enzima un objetivo prometedor para posibles enfoques terapéuticos.

Se espera que la disminución de la actividad PK produzca menos piruvato o evite la conversión completa de glucosa en piruvato. Esto permite que los intermedios glicolíticos se acumulen y contribuyan al cambio del metabolismo hacia la fase anabólica para la producción de aminoácidos, nucleótidos y lípidos.

Como resultado, PKM2 puede contribuir a la respuesta adaptativa de las células para satisfacer las necesidades de energía.

PKM2, no se trata solo de ser expresado o no. Cuando se expresa, en el cáncer PKM2 puede ser también regulado entre dos tipos: un dímero menos activo y un tetrámero activo. Estas diferentes formas de PKM2 regulan el metabolismo de la glucosa a través del ciclo TCA o la glucólisis. Se cree que (un dímero PKM2 (menos activo) conduce la glucólisis aeróbica, mientras que el tetrámero PKM2 activo produce piruvato para la fosforilación oxidativa.

En resumen, PKM2 es crítico en la mediación de la glucólisis aeróbica. Si se expresa, puede ser de dos tipos, uno que facilita el movimiento de glucosa hacia las mitocondrias y el otro tipo que facilita el movimiento de glucosa hacia la conversión en lactato.

Si, por otro lado, se inhibe la PKM2, hay una acumulación de intermedios glucolíticos que finalmente se mueven hacia la fase anabólica para la producción de aminoácidos, nucleótidos y lípidos.

Volviendo a lo que el científico alemán encontró en HMGB1: descubrieron que la proteína HMGB1 inhibía específicamente la forma tetramérica de PKM2. Esto condujo a la acumulación de intermedios de glucosa de PK.

Los científicos también demostraron que las células cancerosas adaptadas a la fermentación (metabolismo anaeróbico) son resistentes a HMGB1 y, además, las mitocondrias pueden cambiar al uso de glutamina, ya que no hay acceso al piruvato con la inhibición de la forma tetramérica de PKM2 por HMGB1.

Como resultado, los autores proponen que:

  1. dirigirse a la glutaminólisis puede aumentar la respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer (en sus experimentos, los investigadores utilizaron el L-DON análogo de glutamina como inhibidor de la glutaminólisis).
  2. inhibir la forma tetramérica de PKK2 (con G.HMGB1) podría potenciar esta citotoxicidad natural
  3. el consumo de glucosa puede potenciar el inhibidor de los efectos de estos compuestos

 

La referencia para el último párrafo es el artículo publicado como Nature Communication.Artículo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4786644/

PKM2 regula el efecto Warburg y promueve la liberación de HMGB1 en sepsis.

Disponible en:

https://www.researchgate.net/publication/263899017_PKM2_regulates_the_Warburg_effect_and_promotes_HMGB1_release_in_sepsis

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